На протяжении длительного времени оставался открытым вопрос об этиологии заболевания. В 1892 г. Гварниери установил, что после заражения кролика в роговицу глаза содержимым оспенной пустулы в гистологических срезах эпителия роговицы, в мазках обнаруживаются довольно крупные образования шаровидной формы, имеющие диаметр от 1 до 4 мк. Эти включения получили название телец Гварниери. Наличие телец можно было обнаружить и в патологическом материале больных оспой, поэтому некоторые авторы принимали эти тельца за возбудителей оспы. Большинство исследователей отрицали этиологическое значение телец Гварниери на том основании, что они не проходят через бактериальные фильтры, их не удается обнаружить в фильтратах из материала оспенных пустул, которые обладают инфекционными свойствами. В 1907 г. Пашен, применив специальный метод окраски, при котором увеличиваются размеры наблюдаемого объекта, обнаружил под микроскопом в оспенных пустулах мелкие кокковидные элементарные тельца, которые являются истинными возбудителями оспы.